新人999
抗生素是怎么工作的？
这个问题看似简单，实际上涉及了多学科的知识。
以下，以头孢拉定为例，展开来说：
1.抗生素的抗感染原理
先看头孢拉定的分类及其药理作用：
本品为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金***葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。厌氧革兰阳性菌对本品多敏感，脆弱拟杆菌对本品呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球菌属对本品耐药。本品对革兰阳性菌与革兰阴性菌的作用与头孢氨苄相似。本品对淋病奈瑟菌有一定作用，对产酶淋病奈瑟菌也具活性；亦可用于流感嗜血杆菌。头孢拉定属于β-内酰胺类抗生素（此外，还有氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺胺类、抗结核药、抗真菌药及其他抗生素），这一类抗生素的一大特点是化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，基本上所有在其分子结构中包括β-内酰胺核的抗生素均属于β内酰胺类抗生素，它是现有的抗生素中使用最广泛的一类，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。
以下结构式中，标红的部分即为β内酰胺类抗生素起到杀灭细菌作用的关键结构。
β内酰胺类抗生素的药效团我们日常接触最多的青霉素类和头孢菌素类的区别主要如下：青霉素的母核是6-APA，6-氨基青霉烷酸(由四氢噻唑环β-内酰胺环组成），头孢类抗生素的母核是7-ACA，7-氨基头孢烯酸（氢化噻嗪环β-内酰胺环组成），如下图所示：
青霉素类和头孢菌素类抗生素的母核各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin bindingproteins,PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解（热知识：细菌是有细胞壁的，细胞壁的主要作用是维持细胞形态，保护细胞免收由于环境渗透压变化造成的细胞溶解）。
用通俗易懂的比喻来形容就是：陨石把宇宙飞船的外壳打烂了，暴露在真空中的宇航员就GG了。
如同米粒大的陨石打不烂宇宙飞船一样，在***液、组织中的抗生素一样需要达到特定的浓度，才能够达到杀灭敏感菌群的效果。这就引入了下一个概念：血药浓度。
2.血药浓度
血药浓度（PlasmaConcentration）系指药物吸收后在血浆内的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，有时也可泛指药物在全血中的浓度，药物作用的强度与药物在血浆中的浓度成正比，药物在体内的浓度随着时间而变化。药时曲线对于普通的药物来说，药物进入体内后是直接和***的相应位点结合后起效，抗生素类则是通过作用于靶器官的微生物从而起到药效，因此，只有组织或器官内的药物浓度达到最低有效浓度，而最低有效浓度至少要大于最低抑菌浓度（MIC），并且维持一定的时间，才能起到抑菌杀菌的作用。
最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration，MIC），最低抑菌浓度是测量抗菌药物的抗菌活性大小的一个指标，指在体外培养细菌18至24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。这个概念看起来似乎好像跟上面说的没啥关系，依然不能解释为什么可以治疗尿路感染的头孢拉定对于其他部位的感染也有效果对吗？
所以我们来到了今天的重点——头孢拉定的药代动力学特性。
3.药代动力学
药代动力学，也称药物代谢动力学（Pharmacokinetic）是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。通过查阅头孢拉定的说明书可知：
口服途径：
本品口服后吸收迅速，空腹口服0.5g，11～18mg/L的血药峰浓度(Cmax)于给药后1小时到达，血消除半衰期(t1/2β)为1小时。本品在组织体液中分布良好。肝组织中的浓度与血清浓度相等。在心肌、子宫、肺、前列腺和骨组织中皆可获有效浓度。脑组织中药物浓度仅为同期血药浓度的5%～10%，脑脊液中浓度更低。本品可透过血-胎盘屏障进入胎儿血循环，少量经乳汁排出。血清蛋白结合率为6%～10%。口服0.5g后6小时累积排出给药量的90%以上。少量本品可自胆汁排泄，后者的浓度可为血清浓度的4倍。本品在体内很少代谢，能为血液透析和腹膜透析清除。丙磺舒可减少本品经肾排泄。注射途径：
静脉滴注本品0.5g，5分钟后血药浓度为46mg/L；肌内注射0.5g后平均6mg/L的血药峰浓度(Cmax)于给药后1～2小时到达。肌内注射吸收较口服为差，但血药浓度维持较久。血消除半衰期(t1/2β)为0.8～1小时。本品在组织体液中分布良好。肝组织中的浓度与血清浓度相等。在心肌、子宫、肺、前列腺和骨组织中皆可获有效浓度。脑组织中药物浓度仅为同期血药浓度的5～10%，脑脊液中浓度更低。静脉滴注2～4g，脑脊液中浓度仅有1.2～1.5mg/L。本品可透过血-胎盘屏障进入胎儿血循环，少量经乳汁排出。血清蛋白结合率为6～10%。静脉给药后6小时尿中累积排出量为给药量的90%%u4EE5上；肌内注射后6小时尿中累积排出量为给药量的66%。尿中浓度甚高，多可超过1000mg/L。少量本品可自胆汁排泄，后者的浓度可为血清浓度的4倍。本品在体内很少代谢，能为血液透析和腹膜透析清除。丙磺舒可减少本品经肾排泄。给药后，头孢拉定在1小时左右达到峰值，在全身的组织体液、肝组织、心肌、子宫、肺、前列腺、骨组织等部位达到有效浓度。
少量经胆汁排泄，大量（60%以上）以原型药物从尿中排泄。
综上所述，当我们给予患者头孢拉定用于治疗其尿路感染时，实质上这个患者几乎全身的组织（除了大脑以外）中都充满了达到有效浓度的头孢拉定。如果这个患者在肺部同时还感染了对头孢拉定敏感的致病菌，当然也就一样会被清除了。
如果还看不明白的话，你可以理解为，宇宙中发生了一场超大规模的流星雨，不管那个地方有没有开着宇宙飞船的宇航员，360度无死角的攻击都能保证不管开着宇宙飞船的宇航员怎么躲，他的宇宙飞船都会被无情的击穿。
虽然这场流星雨的目标只是宇航员A，但离宇航员A十万公里的地方有个宇航员B，他刚要迈上征服宇宙的征程，就被这场流星雨一起消灭了。
那有人就要问了，我虽然只有尿路感染，但是全身组织的头孢拉定浓度都这么高，对我有没有害处啊？
答案是：几乎没有。
为什么？因为人没有细胞壁（PS：植物人也没有细胞壁的哈！）。
就好比虽然流星雨摧毁了所有的宇宙飞船，但是并不会对这个宇宙中的其他星球造成任何影响是大致一样的。
本文关于头孢拉定的所有数据均来源于以下两篇说明书：
什么是「青霉菌」，它是怎样被发现的，其产生青霉素的原理是什么？
什么是青霉素：
青霉素是青霉菌产生的，具有杀菌活性的抗生素，不过，到现在为止，还不明确其具体的杀菌机制。一些研究表明，青霉素能在一些细菌中，通过激活自溶酶来破坏细菌的细胞壁。人类细胞没有细胞壁，所以，青霉素基本没有什么毒副作用。青霉素最大的不良反应是过敏反应，少数人会因为发生过敏性休克而致命，故使用前一定要做皮试，有过敏者禁用。
怎样被发现的:
弗来明发现青霉素，英国细菌学家A。弗来明在做机体防御因子抵抗葡萄菌等致病因子的作用机理研究时，有一次一碟葡萄菌属病菌培养物忘记盖上，几天后偶然发现，在原来长满许多金***葡萄球菌的器皿上，长
出了一些霉斑，霉斑周围的菌落都消融了一部分，菌落与霉斑间保持一小小的距离，而离得较远的葡萄球菌则没被溶解。
后来弗来明把该真菌分离出来，放在培养液中培养，他判定，真菌释放出的某种化合物有抑制细菌生长的作用。弗来明把这种物质起名为“青霉素”。
天然青霉素来自霉菌，主要有G和V两种类型。G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。结构改造原理是：在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。
抗生素是怎么工作的？
提起抗生素，不少妈妈都认为这是一种可怕的东东。
吃了抗生素，孩子抵抗力会下降！
吃了抗生素，药底子就高了，下次生病，必须再用！
吃了抗生素，杀敌八百，自损一千！
还有的亲说：“我是看过一些医学科普的，循证医生，从不使用抗生素！”
事实到底怎样？
说来话长，今天我们就从最常见的抗生素------青霉素开始聊。
01
青霉素的故事
1928年的夏天，英伦三岛特别闷热。
那时的社畜们无视996的光荣传统，根本不在乎福报，毫无责任担当意识，竟然纷纷丢下手头的工作，度假去也。
我们故事的主人公，细菌学家亚历山大?弗莱明先生，就是其中之一。
这位哥么，甚至连实验室的卫生都不打理一下，杂乱无章的器皿也不收拾好，背上行囊，来了一场说走就走的旅行。
只给领导留下一张字条：世界这么大，我想去看看。
等他终于看腻了这个世界，重新返回伦敦大学圣玛丽医学院，跨进离开多日的实验室时，眼前登时一绿：
我的个乖乖，实验室里长草了吗？
再仔细一看，哦，不是长草，是生霉了。
堆积的培养皿上，斑斑驳驳，恶心至极。
虽然弗莱明先生是一位大教授，可惜当时的研究生们还不懂得尊敬老板，他老人家只好自己清洗培养皿。
洗着洗着，见证奇迹的时刻到了！
第五个培养皿上，出现了一个奇特的现象：青绿色的霉霉周围，出现了一圈空白！也就是说，在这个部位，没有细菌生长。
弗莱明教授立即意识到，或许这种青绿色的霉菌产生了什么物质，能够杀死细菌。
现在我们都知道，这种青绿色的霉菌，就是青霉菌，青霉菌所产生的这种抗菌物质，就是大名鼎鼎的青霉素。
这个故事告诉我们：成功来源于偷懒，而不是勤奋勤奋。
育儿也可大致沿用这个道理。
故事还没有结束，弗莱明继续培养青霉菌，然后把培养液滴到细菌培养皿中，试验结果反复证实，青霉菌的培养液具有杀菌作用。
他又把培养液稀释到1/2，1/4……直至1/800，然后再滴入细菌培养皿中，结果仍然如此。
1928年9月15日，弗莱明在圣玛丽医学院公布了他的发现。
1929年2月13日，他向伦敦医学俱乐部提交论文《青霉素—它的实际应用》，并发表于至今仍闻名于世的顶级学术期刊：《新英格兰医学杂志》。
以上仅仅为实验室研究，青霉素的第一次临床应用是在弗莱明的一名助手身上实现的。
这位倒霉的助手，其手指被玻璃划伤并感染化脓。
弗莱明教授可谓无知者无畏，他直接将实验用的青霉菌培养液涂在这名助手的手指上（请问您有循证医学的依据吗？就滥用抗生素！）
幸运的是，奇迹出现了，助手手指的脓液逐渐减少，伤口慢慢愈合。
但是，青霉素的大量获取仍是一个难题，直到1941年，生化学家钱恩攻克了青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯问题。紧接着，病理学家弗洛里通过动物试验证明了青霉素的实际功效。
1944年，青霉素在美国投入量产，时值第二次世界大战，有大量的创伤感染患者，幸亏有了青霉素，千千万万的生命得以被挽救。
1945年，弗莱明与钱恩、弗洛里共同获得诺贝尔生理学或医学奖。
遥望19世纪，现在的人们难以想象的是，那时人类的平均寿命只有30多岁。细菌感染性疾病，如肺炎、脑膜炎、创伤感染、败血症，等等，是造成死亡的常见原因。
据研究，自从有了青霉素，人类的平均寿命至少因此提高了15岁！
造福人类，功莫大焉。
02
为什么青霉素能杀菌？
细菌大概长成这个样子：
一个细菌其实就是一个细胞，它的外面有一层墙壁一样的玩意儿，叫做细胞壁。
其实，大家在中学里面都学过，植物细胞，也有细胞壁，如图：
青霉素的作用，就是干扰细菌细胞壁的合成。
青霉素的结构与细胞壁的某种成分很相似，几乎能以假乱真。细菌的脑子不大好用，误以为该成分已经足够了，因此对其合成减少。这种原材料的缺乏最终导致细菌细胞壁的缺损，细菌因失去细胞壁的保护而死亡。
而人类的细胞只有细胞膜，无细胞壁，因此，青霉素对于人类的毒性很小。
想不到吧，万恶的抗生素之典型代表------青霉素，竟然毒性很小，简直没有天理。
后来，人们对青霉素继续研究：
1、进行化学改造，加个胳膊减个腿儿之类的，得到了一些半合成青霉素，如氨苄青霉素、羧苄青霉素。
2、70年代，还从某些微生物的代谢物中发现了一些与青霉素相似的东东，也算青霉素大家族的成员，如硫霉素、奴卡霉素。
所以，青霉素家族逐渐庞大起来，能杀灭的细菌种类也越来越多，也就是说，抗菌谱增大了。
这本是一件好事，说明人类对抗细菌的武器库越来越充足，武器的力量越来越强。
但是，我们都知道，***内本来就生活着很多细菌，这些细菌长期租住在我们体内，会时不时给我们干点活儿，例如消灭些有害菌、合成点维生素什么的，慢慢地，它们成为了人类不可或缺的亲密伙伴，我们已经离不开它们了。
可以说，在社会主义现代化的道路上，细菌与人类和平共处，共同建设美好家园。
而以青霉素为代表的抗生素的广泛使用，既杀死了有害细菌，同时也消灭了有益菌……
所以，不应该滥用抗生素，否则，这就是后果：
医生，我这个病该怎么治呢？------好办，吃点屎就行！
03
最后，进入关键
既然如此，抗生素到底该不该用呢？
自从青霉素被发现、量产，并有效地应用于临床，种类繁多的抗生素奔涌而出，目前已达上万种。
细菌感染性疾病，已经很少能造成死亡这一结局。
所以，毫无疑问，抗生素，是一种好东东。
罪不在抗生素，罪在滥用抗生素。
哪些情况是滥用？
1、明明不存在细菌感染，却用了抗生素。
例如，最常见的感冒，也叫急性上呼吸道感染，一般为病毒所致，不需要使用抗生素，除非一些特殊情况，如合并细菌感染。
新冠病毒感染，也是病毒所致，同理。
2、轻度的细菌感染，也不是必须使用抗生素。
因为***有免疫系统，它们既可以对抗病毒，也能消灭细菌，如果感染轻微，何不让免疫系统操练操练？
但是，如果***真的存在严重的细菌感染，医生考虑，你的免疫系统干不过敌人，那毫无疑问，需要援兵------抗生素。
该用就用，绝不滥用，才是正解！
扩展阅读：
医生，我这个病该怎么治呢？------好办，吃点屎就行！
蜜蜂爬蜂病怎么治？
这个季节爬蜂一般都是营养不良引起的，缺粉缺蜜缺水，最多的气候忽冷忽热。早春一定不要过早繁殖，保证蜂多于脾。一般没有太好的办法补救，等幼蜂都出来就好了，以后加脾千万不能着急啊，等挡板外面有一足框蜂了再加。看好蜂瞒，慢慢繁殖，蜂群很快就会好起来。
什么是「青霉菌」，它是怎样被发现的，其产生青霉素的原理是什么？
弗莱明发现青霉素的故事早就烂大街了。我从吃货的角度写写羊羹和发现青霉素之间的关系。
弗莱明故事的高潮是青霉素在培养皿中展现了杀菌效果。
少有人注意到故事中不可或缺的幕后英雄——透明的固体培养基。
在这种便捷的细菌培养法诞生以前，微生物实验简直跟做饭涮火锅没有两样。
1819年，Bizio为研究粘质沙雷菌不知道烧了多少顿polenta（玉米糊）[1]。
巴斯德著名的鹅颈烧瓶实验（1859年）也以肉汤为原料。
许多日常食物都充当过早期的培养基。人类眼中的美味珍馐同时也是细菌的佳肴。
食物作为培养基有两大缺点。一是无色细菌在有色基底上难以观察；二是细菌在液体中任意漂移，无法分离纯种菌落。
土豆片培养基以失败告终（左）改用透明固体培养基后（右）有人尝试加入明胶使培养基呈透明果冻状，但明胶超过25度就会液化。
这意味着实验不宜在夏天进行。培育生长温度超过25度的细菌更是完全不可能。
博后WaltherHesse深受其扰一筹莫展。据说Walther妻子的生活小妙招这时帮了大忙。
一次家庭野餐时，Walther偶然注意到妻子准备的果酱在炎热的午后仍保持胶状没有化成一滩水。
受此启发，Walther将妻子的秘方加入培养基，一举解决了明胶的高温液化问题，沿用至今，促进了青霉素在内的无数微生物学重大发现。
这个秘方就是琼脂，是Walther的美国丈母娘在纽约跟着从印尼（当时是荷属东印度）搬来的荷兰朋友学的。[2]
鉴于日荷贸易往来密切，所以那位荷兰朋友的秘方也许能追溯至日本。（不可考，不排除来自东南亚的独立发现）
在日本传说中，琼脂的制取方法由一个江户时代的“地沟油”店主意外发现。[3]
旅店为款待藩主下榻大摆筵席。由于违规三公消费，造成铺张浪费，吃剩的饭菜只能倒掉。
其中包括一味据说从唐朝传来的点心——心太（海藻凉粉）。[4]
野生石花菜（一种红藻）蒸煮海藻制作的凉粉蒸煮过后曝露户外的海藻经过数轮日晒夜冻，逐渐只剩下海藻细胞壁中的琼脂。
“黑心”老板捡起“泔水”拿回去烹煮，惊喜地发现地沟心太完全没了海藻的腥味，更易入口。
因其制备步骤，琼脂在日语中又名寒晒心太，简称寒天。
这么漂亮的羊羹，不拿来培育细菌简直可惜了呢寒天问世，大受欢迎，尤得素食僧俗的厚爱。另一味来自唐朝的点心——羊羹中的动物明胶被寒天替代演化成今天的样子。供应点心店的寒天小作坊奠定了日本在二战前对琼脂的垄断地位。
这个故事正着捋一遍是一曲世界人民大团结的赞歌有没有。遣唐使带货中国凉粉，日本改进工艺制取琼脂，口耳相传经印尼、美国到德国，最终成就现代细菌培育法。
